Doctorat en microbiote vaginal H/F

Les missions du poste

Établissement : Collège de France École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie Direction de la thèse : Samuel ALIZON ORCID 0000000207799543 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-02T23:59:59 Le microbiote vaginal présente la double particularité d'être relativement simple et une composante importante de la santé des femmes. De plus, sa composition, que l'on peut regrouper en cinq grands types de communautés, est relativement stable à l'échelle d'une année chez une femme donnée. On sait que certains facteurs comportementaux ou socio-démographiques sont associés à une communauté particulière mais on connaît mal l'importance des prédispositions génétiques alors que plusieurs éléments suggèrent qu'elles pourraient avoir un rôle important. Ce projet interdisciplinaire propose trois approches différentes pour mieux comprendre l'évolution, au sens darwinien, du microbiote vaginal. D'abord, nous utiliserons la modélisation mathématique afin de synthétiser les connaissances existantes et mieux cerner le domaine des possibles. Nous nous appuierons en particulier sur les modèles de dynamique des populations et les approches issues de la dynamique adaptative ou de la génétique quantitative. Ensuite, nous analyserons les données génétiques bactériennes afin de retracer l'histoire évolutive des espèces communément détectées dans les microbiotes vaginaux. Enfin, nous étudierons les données de génétique humaine déjà réalisées. En particulier, nous combinerons les résultats d'études centrées sur le microbiote vaginal mais avec peu de participantes avec ceux d'études réalisées sur des milliers de femmes mais avec des traits d'intérêt moins directement associés à ce microbiote. Ceci nous permettra d'explorer les corrélations entre les mutations détectées par les deux types de modèles ou de réaliser des interprétations fonctionnelles. De plus, nous pourrons aussi étudier l'histoire évolutive de ces mutations dans les populations humaines. Au final, ce travail interdisciplinaire aura un impact direct sur la santé des femmes et des couples en aidant à mieux comprendre, prévenir et guérir les perturbations du microbiote vaginal, notamment les vaginoses bactériennes. Le microbiote vaginal est une composante essentielle de la santé des femmes [Alizon & Tamarelle 2025, Med Sci], puisqu'il est associé au risque d'acquisition d'infections sexuellement transmissibles (par exemple le virus de l'immunodéficience humaine, les papillomavirus humains, HPV, ou Chlamydia) et à la fertilité (risque de naissance prématurée ou de fausse couche). Pour près de 75% des femmes, ce microbiote est dominé par une seule espèce de bactéries lactobacilles (Lactobacillus crispatus, L. iners, L. gasseri ou L. jenseni). En revanche, dans le reste des cas, c'est un assemblage très diversifié de bactéries anaérobies des genres Prevotella, Gardnerella ou Fannyhessea; un état parfois décrit comme «vaginose bactérienne moléculaire» et associé aux effets délétères susmentionnés [Ravel et al. 2011, PNAS].
Si un changement de types de communautés (appelées CST pour community state types) peut se produire en une journée pour une femme, les rares études conduites sur plus d'un an indiquent une grande stabilité [Tamarelle et al. 2024 EJCMID, Kamiya et al. 2025 Peer Comm J]. Certes, des facteurs environnementaux ont un effet démontré sur la composition du microbiote vaginal, mais plusieurs éléments pointent vers un rôle de la génétique humaine. D'abord, ce microbiote est en partie héritable entre mère et fille [France et al. 2022 PLoS ONE]. Ensuite, les fréquences relatives de CST varient selon les populations [Ravel et al. 2011]. Enfin, une domination de lactobacilles n'a à ce jour pas été observée chez d'autres mammifères [France et al. 2022 Nat Microbiol]. Ce projet s'appuie sur la modélisation mathématique et l'analyse de données génomiques afin de mieux comprendre la composition du mi

2) Analyser et dater l'évolution bactérienne pour comprendre l'évolution du microbiote
Il n'existe à ce jour qu'un seul échantillon ancien de microbiote vaginal, qui date de 800 ans [Devault et al. 2017]. Toutefois, des échantillons contemporains suffisent pour retracer une dynamique des populations et dater des événements. Par exemple, l'équipe du Dr Bravo a montré que l'origine du variant A de HPV16 remonte à la sortie d'Afrique de Homo neanderthalis. Ceci, combiné à d'autres éléments, suggère un rôle clé de la transmission inter-espèce dans l'émergence de ce variant, le plus virulent connu [Pimenoff et al. 2017]. Nous centraliserons les génomes de Gardnerella vaginalis et Lactobacillus crispatus échantillonnés chez les mammifères, avec un accès prioritaire aux 600 échantillons séquencés en métagénomique dans l'étude PAPCLEAR. Nous réaliserons ensuite des inférences phylogénétiques sur le core génome. Le génome accessoire sera analysé sous un angle plus fonctionnel en testant la présence ou non de certaines enzymes ou protéines dans les génomes. La calibration temporelle se fera en fixant une valeur d'horloge moléculaire (vitesse à laquelle les mutations s'accumulent dans les génomes bactériens), l'échantillon ancien permettant d'affiner cette valeur. Au final, nous pourrons comparer les événements clés des phylogénies bactériennes à ceux de l'histoire humaine; l'analyse de différentes espèces bactériennes permettant de renforcer les conclusions éventuelles.

3) Étude d'association génomique
Sur le versant humain, même si elles sont rares, des études de type GWAS (Genome Wide Association Study) ont détecté des SNP candidats corrélés à la composition du microbiote vaginal [Alizon et al. 2026 Open Res Europe]. Toutefois, leur puissance statistique est très limitée du fait de leur taille. En revanche, il existe des bases de données beaucoup plus fournies comme celle du Ukbiobank, pour laquelle des GWAS sur de nombreux traits ont été réalisées et disponibles sur des sites tels qu'OpenGWAS. Nous réanalyserons ces données, sacrifiant ainsi la précision du trait réponse à la taille de la cohorte. En nous concentrant sur les traits associés au microbiote vaginal, nous réaliserons des analyses de corrélation génétiques entre traits, des multi-GWAS pour trouver des SNPs communs et des interprétations fonctionnelles des SNPs. Enfin, en étudiant l'histoire évolutive des SNPs ou gènes candidats détectés, nous obtiendrons une compréhension plus fine de la manière avec laquelle notre espèce sélectionne ou a sélectionné la composition de son microbiote vaginal.

Grâce à son focus sur le microbiote vaginal, ce travail interdisciplinaire aura un impact direct sur la santé des femmes et des couples, tout en posant les bases pour l'étude de la coévolution entre les hôtes et leurs microbiotes.

Le profil recherché

expérience en modélisation en écologie et évolution

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Établissement : Collège de France École doctorale : Sciences du Vivant Laboratoire de recherche : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie Direction de la thèse : Samuel ALIZON ORCID 0000000207799543 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-02T23:59:59 Le microbiote vaginal présente la double particularité d'être relativement simple et une composante importante de la santé des femmes. De plus, sa composition, que l'on peut regrouper en cinq grands types de communautés, est relativement stable à l'échelle d'une année chez une femme donnée. On sait que certains facteurs comportementaux ou socio-démographiques sont associés à une communauté particulière mais on connaît mal l'importance des prédispositions génétiques alors que plusieurs éléments suggèrent qu'elles pourraient avoir un rôle important. Ce projet interdisciplinaire propose trois approches différentes pour mieux comprendre l'évolution, au sens darwinien, du microbiote vaginal. D'abord, nous utiliserons la modélisation mathématique afin de synthétiser les connaissances existantes et mieux cerner le domaine des possibles. Nous nous appuierons en particulier sur les modèles de dynamique des populations et les approches issues de la dynamique adaptative ou de la génétique quantitative. Ensuite, nous analyserons les données génétiques bactériennes afin de retracer l'histoire évolutive des espèces communément détectées dans les microbiotes vaginaux. Enfin, nous étudierons les données de génétique humaine déjà réalisées. En particulier, nous combinerons les résultats d'études centrées sur le microbiote vaginal mais avec peu de participantes avec ceux d'études réalisées sur des milliers de femmes mais avec des traits d'intérêt moins directement associés à ce microbiote. Ceci nous permettra d'explorer les corrélations entre les mutations détectées par les deux types de modèles ou de réaliser des interprétations fonctionnelles. De plus, nous pourrons aussi étudier l'histoire évolutive de ces mutations dans les populations humaines. Au final, ce travail interdisciplinaire aura un impact direct sur la santé des femmes et des couples en aidant à mieux comprendre, prévenir et guérir les perturbations du microbiote vaginal, notamment les vaginoses bactériennes. Le microbiote vaginal est une composante essentielle de la santé des femmes [Alizon & Tamarelle 2025, Med Sci], puisqu'il est associé au risque d'acquisition d'infections sexuellement transmissibles (par exemple le virus de l'immunodéficience humaine, les papillomavirus humains, HPV, ou Chlamydia) et à la fertilité (risque de naissance prématurée ou de fausse couche). Pour près de 75% des femmes, ce microbiote est dominé par une seule espèce de bactéries lactobacilles (Lactobacillus crispatus, L. iners, L. gasseri ou L. jenseni). En revanche, dans le reste des cas, c'est un assemblage très diversifié de bactéries anaérobies des genres Prevotella, Gardnerella ou Fannyhessea; un état parfois décrit comme «vaginose bactérienne moléculaire» et associé aux effets délétères susmentionnés [Ravel et al. 2011, PNAS].Si un changement de types de communautés (appelées CST pour community state types) peut se produire en une journée pour une femme, les rares études conduites sur plus d'un an indiquent une grande stabilité [Tamarelle et al. 2024 EJCMID, Kamiya et al. 2025 Peer Comm J]. Certes, des facteurs environnementaux ont un effet démontré sur la composition du microbiote vaginal, mais plusieurs éléments pointent vers un rôle de la génétique humaine. D'abord, ce microbiote est en partie héritable entre mère et fille [France et al. 2022 PLoS ONE]. Ensuite, les fréquences relatives de CST varient selon les populations [Ravel et al. 2011]. Enfin, une domination de lactobacilles n'a à ce jour pas été observée chez d'autres mammifères [France et al. 2022 Nat Microbiol]. Ce projet s'appuie sur la modélisation mathématique et l'analyse de données génomiques afin de mieux comprendre la composition du microbiote vaginal et son évolution sur le temps long. Ce projet s'appuie sur la modélisation mathématique et l'analyse de données génomiques afin de mieux comprendre la composition du microbiote vaginal et son évolution. 1) Modélisation mathématique de l'évolution du microbiote vaginal humainIl existe peu de modèles d'évolution des microbiotes. Une de nos hypothèses est que la simplicité relative du microbiote vaginal permet de résoudre ce manque surprenant. Ainsi, l'équipe d'accueil a déjà pu modéliser la dynamique intra-hôte de ce microbiote [Kamiya et al. 2026 PLoS Biol]. Nous utiliserons des approches similaires avec des systèmes d'équations différentielles mais cette fois au niveau populationnel afin de décrire les hôtes humains et deux espèces de microbes [van Baalen & Jansen 2001, Oikos]. L'évolution darwinienne du système sera analysée à l'aide de modèles de dynamique adaptative [Dieckmann 2002] ou de Price [Day et al. 2020 PTRSB]. Nous explorerons les effets de différents types de coûts et de bénéfices associés à la composition du microbiote, ainsi que de son héritabilité, sur la valeur sélective des hôtes. Une fois la dynamique de modèles simples bien capturée, nous augmenterons le niveau de réalisme, par exemple avec plus de 2 CST. Si nécessaire, nous utiliserons des simulations numériques afin d'augmenter le niveau de détail des processus biologiques. Nous conduirons des analyses de sensibilité globale pour identifier les paramètres clés et la robustesse des résultats. Au final, ce premier axe aidera à cerner le champ des possibles au vu des connaissances biologiques.