Doctorant en Signalisation Bmprii-Psmad1 pour le Syndrome Hépatopulmonaire H/F

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Hypertension Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique Direction de la thèse : Laurent SAVALE ORCID 0000000168628975 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 Les complications vasculaires pulmonaires de l'hypertension portale constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les maladies hépatiques chroniques. Parmi elles, le syndrome hépatopulmonaire (SHP) représente un phénotype particulièrement sévère, associant vasodilatation capillaire diffuse, angiogenèse et shunts intrapulmonaires, responsables d'une hypoxémie parfois profonde. À ce jour, aucun traitement médical n'est disponible, et la transplantation hépatique demeure la seule option curative. Néanmoins, l'évolution post-transplantation est hétérogène, avec des délais de réversibilité variables et imprévisibles, soulignant l'absence de biomarqueurs robustes et de cibles thérapeutiques validées. Nos travaux récents ont mis en évidence le rôle central des ligands BMP-9 et BMP-10, majoritairement produits par le foie, dans le maintien de l'homéostasie endothéliale pulmonaire. Dans les maladies hépatiques, la diminution de ces facteurs endocrines s'accompagne d'une perte de signalisation protectrice dans l'endothélium pulmonaire. Nos résultats préliminaires montrent que la baisse de BMP-9/BMP-10 est associée à une altération de la réponse endothéliale pulmonaire et à une perte d'intégrité vasculaire. Dans des modèles expérimentaux d'hypertension portale développant un SHP, la restauration partielle de cette signalisation par de faibles doses de tacrolimus (FK506), améliore les anomalies vasculaires et les échanges gazeux. Ces données identifient la voie BMP9-BMPRII-pSmad1/5/8 comme un mécanisme protecteur majeur dans le SHP, mais suggèrent également que le défaut de signalisation ne se limite pas à la diminution des ligands circulants.
L'hypothèse centrale de cette thèse est que le SHP résulte d'une dysrégulation intégrée de la signalisation BMPRII-pSmad1/5/8 dans l'endothélium pulmonaire, combinant baisse des ligands hépatiques BMP-9/BMP-10, altérations des récepteurs (BMPRII, ALK1, endogline) et dérégulation de modulateurs intracellulaires clés tels que SMURF1 et FKBP12. Cette dysrégulation pourrait être exploitée à la fois comme source de biomarqueurs circulants et comme cible thérapeutique.

Ce projet doctoral, repose sur une approche multidisciplinaire combinant modèles précliniques, analyses mécanistiques et validation translationnelle. Il s'articule autour de trois axes complémentaires.
(1) Un axe mécanistique visera à cartographier les altérations pulmonaires de la voie BMPRII-pSmad1/5/8 dans des modèles murins d'hypertension portale développant un SHP : ligature du canal cholédoque (CBDL) et ligature partielle de la veine porte (PPVL).
(2) Un axe translationnel visera à identifier des biomarqueurs circulants du système BMP/TGF- chez l'homme, afin de définir une signature moléculaire associée au SHP, d'améliorer la stratification et de prédire l'évolution après transplantation hépatique. Les analyses s'appuieront sur des biobanques existantes (ACTIBIO, HEPATOPULM ; >300 prélèvements) et sur une cohorte internationale de validation PASS-LIVE.
(3) Un axe thérapeutique fournira des preuves de concept précliniques de restauration de la signalisation BMP9-BMPRII-pSmad1/5/8 dans le SHP. Dans les modèles CBDL et PPVL, plusieurs stratégies innovantes seront comparées. L'hypertension portale, associée ou non à une maladie hépatique intrinsèque, altère profondément l'homéostasie vasculaire pulmonaire et peut conduire à deux complications vasculaires majeures : le syndrome hépatopulmonaire (SHP) et l'hypertension portopulmonaire (HTPoP). Le SHP se caractérise par une vasodilatation capillaire diffuse, une angiogenèse et la formation de shunts intrapulmonaires responsables d'une hypoxémie parfois sévère. À l'inverse, l'HTPoP repose sur un remodelage obstructif progressif des petites artères pulmonaires, entraînant une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et, à terme, une insuffisance ventriculaire droite [1].
Ces deux entités, longtemps considérées comme rares, sont en réalité relativement fréquentes chez les patients atteints de maladie hépatique avancée et associées à une mortalité élevée [2, 3]. Le SHP concerne environ 10 à 20 % des patients cirrhotiques, tandis que l'HTPoP est observée chez 2 à 6 % d'entre eux. Elles peuvent coexister chez un même patient, donnant lieu à des formes mixtes particulièrement complexes sur les plans diagnostique et thérapeutique. De manière intéressante, leur survenue n'est pas strictement corrélée à la sévérité de l'atteinte hépatique, suggérant l'existence de mécanismes vasculaires pulmonaires spécifiques modulant la réponse à l'hypertension portale.
Sur le plan thérapeutique, l'HTPoP peut bénéficier des traitements spécifiques de l'hypertension artérielle pulmonaire, mais son évolution après transplantation hépatique reste difficile à anticiper et demeure hétérogène [4]. À l'inverse, aucun traitement médical n'est actuellement disponible pour le SHP. Dans cette situation, la transplantation hépatique constitue la seule option permettant de reverser cette entité, avec un délai de résolution variable d'un patient à l'autre [5].
La compréhension des mécanismes moléculaires reliant le foie et la circulation pulmonaire représente donc un enjeu scientifique et clinique majeur.
Ce projet de thèse s'articule autour de 3 objectifs complémentaires.
1) Le premier axe vise à caractériser, dans des modèles expérimentaux d'hypertension portale, les altérations de la voie BMPRII-p-Smad1/5/8 au niveau pulmonaire. Il s'agira d'analyser l'expression des récepteurs et l'état d'activation des Smad1/5/8 et Smad2/3, ainsi que le rôle de régulateurs intracellulaires tels que SMURF1 et FKBP12. Cette approche permettra de passer d'une vision centrée sur la baisse des ligands à une cartographie complète de la dysrégulation de la signalisation.
2) Le deuxième axe consistera à identifier, chez l'homme, des biomarqueurs circulants reflétant l'état de la voie TGF-/BMP. L'objectif sera de déterminer si une signature moléculaire permet de distinguer les phénotypes SHP et HTPoP, d'affiner la stratification des patients et d'évaluer la valeur prédictive de ces marqueurs, notamment après transplantation hépatique.
3) Le troisième axe visera à tester, dans des modèles précliniques de SHP, différentes stratégies de restauration de la signalisation BMPRII-p-Smad1/5/8, en comparant leurs effets fonctionnels. Cette approche permettra de hiérarchiser les stratégies les plus prometteuses en vue d'une translation clinique.